L’artemisinina principio attivo estratto dalla pianta, Artemisia annua. E’ un lattone sesquiterpene altamente ossigenato, contenente un unico 1,2,4-triossano struttura ad anello; questo prodotto naturale è impiegato nella lotta alla malaria e pertanto rientra nella categoria degli antimalarici.
Ha una tossicità relativamente bassa negli esseri umani, anche se sono stati riportati effetti indesiderati anche di notevole entità soprattutto legati alla somministrazione prolungata con difetti di escrezione (viene infatti sottolineto le attuali conoscenze sulla neurotossicità, embriotossicità, genotossicità, emato-immunotossicità, cardiotossicità, nefrotossicità, e reazioni allergiche) ed è attivato da eme e/o ferro intracellulare che porta alla formazione di radicali liberi intracellulari.
La sua azione molto potente è legata alla struttura chimica che lega il ferro intracellulare. Il meccanismo d’azione, diverso dagli altri antimalarici, lo rende un farmaco privo di farmaco-resistenza.
Esistono inoltre derivati, la di-idro-artemisina, l’artemetere, l’artesunato, che hanno una diversa via di somministrazione (orale, intramuscolo, endovenosa).
L’Artemisinina e i suoi derivati stanno riscuotendo molto interesse nel campo della ricerca per la loro capacità di eliminare selettivamente le cellule tumorali. È interessante notare che i dimeri dell’artemisinina hanno mostrato attività anti-cancro più potente diella forma monomerica.
La captazione del ferro intracellulare è regolata dal recettore di transferrina (TfR), e l’attività di artemisinina dipende dalla disponibilità di ferro.
I ricercatori hanno visto che all’Artemisinina, liberando radicali liberi, colpisce selettivamente le cellule contenenti eccessive quantità di ferro (le cellule tumorali ne contengono molto più della media) portandole all’eliminazione.
L’Artemisinina contiene una porzione endoperossidasica che può reagire con il ferro per formare radicali liberi citotossici.
Le cellule tumorali contengono significativamente più ferro libero intracellulare delle cellule normali ed è stato dimostrato che artemisinina e suoi analoghi selettivamente possono causare arresto della crescita cellulare e apoptosi in molte linee cellulari tumorali.
Inoltre sia l’artemisinina, che i suoi composti, hanno dimostrato di avere effetti anti-angiogenetici, interruzione della migrazione, modulazione della risposta recettoriale nucleare, anti-infiammatori, anti-metastatici e perturbazione di molte vie di trasduzione del segnale.
Queste caratteristiche rendono i composti dell’artemisinina interessanti candidati farmaci chemioterapici anti cancro.
Tuttavia gli analoghi semplici della artemisinina sono meno potenti degli agenti chemioterapici tradizionali per il cancro e dato che ha nel plasma una breve emivita, ciò richiederebbe alto dosaggio e la somministrazione frequente per essere efficace per il trattamento del cancro.
Composti artemisinici più potenti ed a bersaglio selettivo sono in fase di sviluppo. Questi includono dimeri e trimeri artemisinina, artemisinina composti ibridi, e di tagging di composti artemisinina alle molecole che sono coinvolte nel meccanismo di consegna del ferro intracellulare.
Questi composti sono potenti promettenti composti antitumorali che producono effetti collaterali significativamente inferiore rispetto ai tradizionali agenti chemioterapici.
L’azione della artemisinina è stata studiata su molte linee cellulari (prostata, ovaio, colon, leucemia, melanoma, pancreas) ed in modelli animali da xenotrapianto (dimostrando in questo caso una riduzione di volume e della diffusione).
Infine, ART e ATM sono stati combinati con il comuni agenti anti-cancro oxaliplatino, gemcitabina e talidomide Studi in vivo ed in vitro hanno dimostrato, fra l’altro, una migliore azione sinergica se in associazione con flavonoidi.
Sono stati presentati inoltre 2 casi pazienti con recidiva di melanoma uvale politrattati che hanno riposto in maniera positiva con l’uso combinato della chemioterapia e della artemisinina.
Il principale effetto collaterale riportato in numerosi studi clinici su animali di grossa taglia è stato la neurotossicità. Confrontando i dati vengono evidenziati legami con il dosaggio, la modalità di somministrazione ed il tempo di somministrazione. Il dosaggio pertanto non deve essere prolungato nel tempo (3-5 gg a ciclo) per evitare l’effetto sopraindicato.
Questa molecola dovrebbe avere un maggior spazio di ricerca ed applicazione in campo oncologico, anche perché potrebbe essere uno di quei farmaci da utilizzare in combinazione con i classici farmaci antiblastici con lo scopo di aumentare non solo l’efficacia, ma anche la sopravvivenza dei pazienti oncologici.
Questo breve approfondimento sulle implicazioni terapeutiche della Artemisinina è stato possibile valutando i dati raccolti dalle numerose pubblicazioni in merito:
Anticancer Agents Med Chem.2013; J Biomed Biotechnol.2012;CancerChemother Pharmacol.2011 Toxicology.2011; Molecules.2010; CancerLett.2010; Anticancer Drugs.2010; JCancer Res Clin Oncol.2010; Crit Rev Toxicol.2010;Oncol Rep.
Dott. Massimo Bonucci
